已上市中藥藥學變更研究技術指導原則

一、概述

本技術指導原則適用于指導藥品上市許可持有人（以下簡稱

為持有人）和/或生產企業根據對已上市中藥的認知，基于風險控制和藥品安全、有效、質量可控的要求，針對在生產、質量控制、

使用等方面擬進行的變更開展研究和評估工作。

本技術指導原則涉及事項包括：變更生產工藝、變更制劑處

方中的輔料、變更規格或包裝規格、變更注冊標準、變更包裝材料和容器、變更有效期或貯藏條件、變更制劑生產場地。對于其

他變更，應根據其具體情況，按照本技術指導原則的基本原則進行相應工作。

按照變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生

影響的程度，本技術指導原則對所述及的變更劃分為三類：重大變更、中等變更、微小變更。重大變更是指對藥品的安全性、有

效性和質量可控性可能產生重大影響的變更。中等變更是指對藥

品的安全性、有效性和質量可控性可能有中等程度影響的變更。微小變更是指對藥品的安全性、有效性和質量可控性基本不產生

影響的變更。對于變更類別可能不清晰的，持有人應根據藥品特

點和研究評估結果確定變更類別，進行相關研究。

本技術指導原則以國家頒布的相關法規及技術指導原則為

- 1 -

基礎，基于風險控制和藥品安全、有效、質量可控的要求，通過研究、總結、吸收近幾十年來中藥生產過程中變更研究的經驗和成果，根據中藥特點，從技術評價角度列舉了目前中藥常見變更

事項及其分類，闡述了對已上市中藥擬進行的變更在一般情況下

應開展的相關研究驗證工作。各項研究工作的具體要求可參見相應的技術指導原則。

持有人作為變更研究和研究結果自我評估的責任主體，應按

照本技術指導原則的原則和要求，充分考察研究變更對藥品安全性、有效性和質量可控性可能產生的風險和影響，在對研究結果

進行科學評估的基礎上決定是否進行變更的實施。

本技術指導原則所列變更分類是基于對所列情形的一般考 慮，僅反映了當前對變更涉及的技術問題的基本認知。對于具體

的變更，持有人應結合藥品特點，根據研究結果確定變更類別。

此外，由于已上市中藥變更的復雜性和多樣性，本技術指導原則內容無法涵蓋所有變更情況，而且隨著工藝技術的不斷發展可能

出現新的變更情況，需要隨著認識的不斷深入而不斷更新。如果

通過其他科學研究獲得充分的證據，證明變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性不會產生不利影響，可以不必完全按本技術

指導原則的要求進行變更研究。鼓勵持有人借鑒國際人用藥品注

冊技術要求協調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)

相關技術指導原則中的“質量源于設計”“設計空間”“既定條件”

等理念和方法，在加強對藥品工藝、質量研究的基礎上，開展變更管理相關工作。

- 2 -

在藥品研發及上市后變更研究過程中，特別是對于特殊變更

問題以及由于新技術、新方法、新設備、新劑型等的使用出現的新的變更情況，持有人可及時與相應監管機構開展溝通交流。

二、基本原則

（一）持有人應履行主體責任

持有人應履行變更研究及其評估、變更管理的主體責任，應

對藥品的研發和生產過程、藥品的性質等有全面和準確的了解，建立藥品全生命周期的質量風險管理體系；當考慮對藥品進行變更時，持有人應當清楚變更的原因、變更的程度及其對藥品的影

響，按照本技術指導原則的基本原則和要求，結合藥品特點，開

展相應研究；并應特別注意加強對研究結果進行全面分析，評估其對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，按照《藥品注冊

管理辦法》規定及相關要求，提出補充申請、備案或報告。

（二）變更應必要、科學、合理

已上市中藥變更應符合變更的必要性、科學性、合理性要求。

變更的提出應基于對藥品知識的不斷積累和更新（例如：生產經驗、質量回顧分析、控制方法的改變和新技術的應用等），應運用科學思維方法，遵循科學決策的程序，以有助于藥品的生產實

現、質量提升、利于患者使用等為目的，不得有違相關法規和常

識。變更研究應以既往研究階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎，前期質量設計階段的相關研究數據可以作為后期

變更研究的依據。研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數

據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。持有人應根據研究結果全面分析變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，說

- 3 -

明變更的必要性、科學性和合理性。

（三）持有人應全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響

中藥質量取決于生產全過程的質量控制，生產各環節是緊密

關聯的，制劑處方、生產工藝、場地、質量標準等某一方面的變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。

藥品發生變更時，需通過全面的研究工作考察和評估變更對

藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度。應根據變更的具體情況、藥物性質及制劑要求等選擇有針對性的指

標進行考察，研究評估變更對藥品影響程度。本技術指導原則中

所列變更情形及其分類，只是基于一般考慮，持有人應基于科學、基于風險，根據變更實際情況、變更對藥品影響程度的預判，開

展相關研究和評估工作，具體變更類別及相關研究工作應根據其

研究數據、綜合評估結果確定。變更后的藥品應質量可控、均一穩定。變更不應引起藥用物質基礎或制劑吸收、利用的明顯改變，

對藥品安全性、有效性產生不利影響或帶來明顯變化，否則應進

行變更后藥品的安全性和有效性的全面評價。生產工藝或輔料等的改變引起藥用物質基礎或制劑吸收、利用明顯改變的，應按照

改良型新藥進行研究。

（四）遵循中醫藥自身特點和規律

中藥具有悠久的歷史傳統和獨特的理論及技術方法，并經豐

富的臨床實踐所證明。中藥的變更應遵循中醫藥自身特點和規律?；谥嗅t藥理論和傳統工藝制備的中藥，在工藝方法不變的情況下，其工藝參數的變更一般可通過藥學研究進行變更前后的

- 4 -

比較，評估變更前后的一致性。研究內容一般包括但不限于出膏率（干膏率）、浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）以及多種成份含 量的比較。

三、基本要求

（一）研究用樣品要求

已上市中藥變更的研究一般應采用能代表生產實際情況的

樣品。生產工藝驗證工作需采用生產規模的樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前連續3批樣品和變更后連續3批樣品進行。

（二）關聯變更要求

變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情

況的變更，如：藥品規格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本技術指導原則將

一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。

對于關聯變更，研究工作應按照本技術指導原則中各項變更

研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。

（三）含毒性藥味制劑要求

對于處方中含有毒性藥味制劑的變更，應關注變更對藥品安

全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究：（1）含大毒（劇毒）藥味的制劑；（2）含有現代研究發

現有嚴重毒性藥味的制劑；（3）含有分類為有毒藥味，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用

- 5 -

或慎用的藥味，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥味是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性中藥品種和歷版《中國藥典》、部頒標準、進口藥

材標準、各省(自治區、直轄市)藥材標準中標注為大毒（或劇毒）

的藥材/藥味。有毒藥味是指歷版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、各省(自治區、直轄市)藥材標準中標注為有毒的藥材

/藥味。各省(自治區、直轄市)標準中毒性大小分類不一致的，以

毒性高的分類標準為依據。

（四）質量對比研究要求

質量對比研究是變更研究工作的重要考量以及分類的重要

依據。如果藥品標準不能較好地反映藥品質量，對于藥品質量的可控性低，僅依據藥品標準進行變更前后藥品質量對比研究難以

評估變更影響的，應開展質量及藥品標準研究工作，根據藥品特

點采用合適的評價指標及檢測方法，如：浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性測定等，進行質量對比研究，

根據變更前后質量研究情況客觀評估變更對藥品質量的影響情

況。

（五）其他

中西復方制劑及中藥注射劑、緩釋/控釋制劑等制劑的變更

研究應充分考慮藥品特點、制劑要求，全面關注變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，并參照相關技術指導原則、技

術要求開展相關研究工作。

四、變更生產工藝

已上市中藥的工藝變更包括：生產工藝路線、方法、參數等

- 6 -

變更。中藥生產工藝變更可能涉及前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。生產工藝變更可能只涉及上述某一環節，也可能涉及多個環節，研究工作應按照技術要求較

高的變更類別實施。含大毒（劇毒）藥味或現代研究發現有嚴重

毒性藥味的制劑，生產工藝變更內容涉及上述毒性藥味的，應按照重大變更進行研究，必要時開展非臨床安全性評價等研究工

作。

生產設備與生產工藝密切相關。生產設備的選擇應符合生產

工藝的要求，應樹立生產設備是為藥品質量服務的理念，充分考慮生產設備工作原理、設備的適用性，以及可能引起的變化，評

估生產設備的改變對藥品質量的影響。

生產工藝變更一般不應引起藥用物質基礎的明顯改變。生產

工藝變化引起藥用物質基礎發生明顯改變的，應進行安全性、有效性全面評價，如：改變飲片炮炙方法（如：蜜炙改成生用），改變提取溶劑種類，改變提取純化方法等。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）前處理中，在設備工作原理不變的情況下，因生產設備型號、規模的改變而引起的工藝參數變更。

（2）前處理中，變更粉碎方法或粉碎工藝參數，對出粉率、

粉末粒度分布、活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

（3）變更提取用飲片的大小、形狀等，對提取得率及活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

- 7 -

（4）僅因生產設備、規模的改變而引起液體物料靜置存放

的溫度、時間發生變更，或濃縮、干燥所需時間等參數發生變更，對活性成份或指標成份含量、微生物限度等基本不產生影響的。

（5）僅由藥液靜置、過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、

過濾），對藥液中的總固體量、活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

（6）僅變更醇沉或水沉的放置時間，對所得物中總固體量、

活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

（7）僅由多次提取的提取液合并濃縮變更為每次提取液直

接濃縮，或僅由每次提取液直接濃縮，變更為多次提取的提取液合并濃縮。

（8）為了適應后續制劑成型工藝需要，清膏相對密度適當

降低或提高，對清膏中總固體量、活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的（清膏需進一步純化處理的不在此范疇）。

（9）變更藥液濃縮、干燥工藝參數，對活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

（10）變更混合、充填、壓片、制粒等工藝步驟中設備類型及參數，對制劑質量基本不產生影響的。

（11）變更丸劑（蠟丸、糊丸等除外）制丸方法，對藥物的

崩解、溶散或溶出基本不產生影響的，如：泛制法、擠出滾圓法、壓制法等之間的相互轉變，或由手工制丸變更為機器制丸。

（12）變更滴丸滴制過程中配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫

度，對活性成份或指標成份含量等質量基本不產生影響的。

（13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥工藝參數，對活性

- 8 -

成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

（14）增加丸劑、膠囊劑、片劑拋光工序。

（15）增加灌封工序中填充惰性氣體步驟。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更工藝研究資料。

（3）變更前后質量對比研究資料。

（4）變更后連續生產的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩定性研究資料。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）多種飲片單獨粉碎變更為混合后粉碎，或混合粉碎變

更為單獨粉碎，對出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指標成份含量等不產生明顯影響的。

（2）采用藥粉入藥的，飲片粉碎粒度的改變（不包括超微

粉碎），對后續成型工藝不產生明顯影響的。

（3）飲片粉末增加高溫瞬時滅菌、壓差滅菌等方法，對其活性成份或指標成份含量等不產生明顯影響的。

（4）變更飲片粉末滅菌方法，對其活性成份或指標成份含量等不產生明顯影響的。

（5）變更水提取的提取時間、溶劑用量、次數，對浸膏提

取得率、活性成份或指標成份含量等不產生明顯影響的。

（6）飲片提取揮發油或芳香水后的后續水提工藝中，由藥

- 9 -

渣與其他飲片合并提取變更為藥渣單獨提取，或藥渣單獨提取變更為與其他飲片合并提取，對提取液的總固體量、活性成份或指標成份含量等不產生明顯影響的。

（7）變更藥液濃縮、干燥方法，對活性成份或指標成份含

量等不產生明顯影響的。

（8）增加藥液普通過濾或靜置、離心工序，或者變更藥液

普通過濾的濾材材質、孔徑及過濾次數等，對相關檢測指標（如：總固體量、活性成份或指標成份含量等）不產生明顯影響的。

（9）變更普通口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序，對制劑均勻性等質量要求不產生影響的。

（10）變更普通口服中藥復方或單方膠囊劑填充工藝，如：

由粉末填充變更為制粒后填充，或由制粒后填充變更為粉末填充，對制劑質量不產生影響的。

（11）變更揮發油的處理方式，如：由噴入變更為β-環糊精包合后加入。

（12）變更普通口服中藥復方或單方固體制劑的制粒方式，

對制劑質量不產生影響的。

（13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥方法，對制劑質量不產生影響的。

（14）非無菌制劑由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或

增加濕熱滅菌工序，或滅菌工藝參數的調整，符合工藝設計要求且對活性成份或指標成份含量等基本不產生影響的。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

- 10 -

（2）變更工藝資料，包括變更前后對比研究資料和變更后工藝研究資料、驗證資料、批生產記錄等。

（3）變更前后質量對比研究資料?？诜腆w制劑尤其應關

注對藥物的溶化性、溶散時限或崩解時限的影響。提取的單一成份或提取物制成的制劑，應研究變更對溶出度的影響。

（4）變更后連續生產的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩定性研究資料，包括與變更前藥品穩定性情況的比較。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）提取溶劑（不包括水，不同濃度的乙醇視為不同溶劑）

和提取方式不變，其他工藝參數（如：提取時間、溶劑用量、次數）的變更。

（2）醇沉/水沉前藥液的相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、

醇沉/水沉溫度（包括醇沉/水沉時藥液的溫度、醇沉/水沉后靜置的溫度）等的變更。

（3）多種飲片合并提取與分開提取的改變。

（4）提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑制粒方式的改變。

（5）外用制劑、蠟丸、糊丸等成型工藝方法的改變。（6）變更無菌制劑滅菌步驟。

2、研究驗證工作

一般需進行全面的研究和驗證工作，證明工藝變更不會對藥

- 11 -

品質量產生重大影響。除中等變更項下研究工作外，提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑涉及制粒方式變更等成型工藝改變的應提供溶出度研究資料，必要時應開展生物等效性

研究；外用制劑等必要時應有非臨床刺激性、過敏性等研究資料。

持有人應根據實際情況慎重考慮工藝變更的必要性。鑒于中藥生產工藝變更的復雜性，持有人可通過上市后變更溝通交流途徑，

就變更事項及相關研究工作與藥品審評機構進行交流。

五、變更制劑處方中的輔料

變更制劑處方中的輔料一般包括變更輔料供應商、種類、用

量或級別等。輔料的級別主要與輔料的型號和/或功能、雜質狀況等相關。此類變更應結合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度、制劑的特性等進行相應的研究工作，重點考察以下方面：第

一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋

放行為，或是否為影響制劑體內藥物吸收的關鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質量、療

效和安全性產生不同的影響。

輔料變更涉及其他變更的（例如：規格和工藝變更等），總

體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。對于提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑一般應提供溶出度研究

資料。對于使用新輔料的，應按新輔料相關要求提供研究資料。對藥用物質吸收、利用有明顯影響，引起有效性、安全性發生明

顯變化的輔料變更，應進行安全性、有效性全面評價，如：具有

藥材標準的特殊輔料（如：蜂蜜、冰糖等）的改變，且該輔料功能主治與藥品功能主治或安全性相關；外用制劑中增加或刪除對

- 12 -

制劑吸收、利用有明顯影響的輔料等。微小和中等變更涉及的輔料應為常用輔料，具有國家標準或注冊標準，根據輔料管理要求需要 登記的，登記狀態應為“A”。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更制劑外觀拋光材料。

（2）在輔料的級別及質量標準不降低的情況下，變更輔料供應商，不影響藥物質量和穩定性的。

（3）刪除香精、色素、矯味劑，或減少其用量；增加或改變

香精、色素、矯味劑的種類或用量（兒童用藥除外）。

（4）變更普通口服中藥復方或單方制劑中填充劑、稀釋劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑的種類或用量。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更前后輔料相關情況的說明及其質量標準。

（3）制劑處方研究資料（如適用）。

（4）變更所涉及的生產工藝研究資料。

（5）變更后連續生產的3批樣品的自檢報告書。

（6）穩定性研究資料。

（7）修訂完善的說明書、標簽。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

- 13 -

（1）普通口服中藥復方或單方制劑中除填充劑、稀釋劑、

潤濕劑、潤滑劑、助流劑外，其他輔料種類或用量的變更（不包括增加或減少可能影響藥物溶解、釋放的輔料種類）；普通口服

中藥復方和單方固體制劑變更胃溶型薄膜包衣材料、糖衣片變更

為胃溶型薄膜包衣片等。

（2）變更普通口服固體制劑輔料的級別，不影響藥品質量的。

（3）增加或改變涉及兒童用藥的香精、色素、矯味劑的種類或用量，不影響藥品質量的。

（4）增加揮發性成份的包合材料，如：β-環糊精。

（5）變更起局部作用（用于嚴重潰瘍、燒傷等除外）的外

用制劑輔料（不包括滲透促進劑）種類或用量，如：蜂蠟替代石蠟等。

此類變更一般應符合以下要求：不屬于緩釋/控釋等特殊劑 型；輔料變更幅度應符合各輔料允許使用范圍，應盡量減少輔料

用量，篩選最佳輔料用量。此類變更情況較為復雜，無論何種情

形，如果可能對藥品的安全性、有效性和質量可控性有重大影響，應按照重大變更要求。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更前后輔料相關情況說明及其質量標準。

（3）制劑處方研究資料。

（4）變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料、批生產記錄等。

- 14 -

（5）變更前后質量對比研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

（6）變更后連續3批樣品的自檢報告書。

（7）穩定性研究資料，包括與變更前藥品穩定性情況的比較。

（8）用于兒童的矯味劑、香精、色素等藥用輔料，必要時應提供安全性研究資料。

（9）外用制劑等必要時應根據制劑特點進行非臨床刺激性、過敏性等研究。

（10）修訂完善的說明書、標簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）提取的單一成份或提取物制成的制劑以及含大毒（劇 毒）藥味或現代研究發現有嚴重毒性藥味的普通口服制劑中輔料

種類及用量的改變。

（2）起局部作用（用于嚴重潰瘍、燒傷等除外）的外用制

劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于嚴重潰瘍、燒傷等，及起全身作用的外用制劑的輔料（滲透促進劑除外）

種類或用量的改變等。

（3）所用輔料未在相同給藥途徑上市品種中使用過的。

（4）變更納入登記管理的輔料，且變更后的輔料尚未登記或登記狀態為“I”。

2、研究驗證工作

- 15 -

除中等變更項下研究工作外，必要時還應提供以下研究資料：

（1）提取的單一成份或提取物制成的口服固體制劑應提供溶出度研究資料，必要時應開展生物等效性研究。

（2）提取的單一成份或提取物制成的制劑、眼用制劑、吸

入制劑、外用制劑（如：氣霧劑等）、緩釋/控釋等特殊劑型制劑必要時應提供吸收利用相關的研究資料。

（3）根據制劑特點提供非臨床刺激性、過敏性等研究資料。六、變更規格或包裝規格

變更規格應遵循科學、合理、必要及方便臨床用藥的原則，

根據藥品用法用量合理確定。研究工作需關注變更規格后的藥品與原規格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。變更藥

品規格不得引起藥用物質基礎的變化，不得改變藥品原批準的用

法用量或者適用人群?？赡軙鹚幱梦镔|基礎的明顯改變或對吸收、利用可能產生明顯影響的改變，應進行安全性、有效性全

面評價。涉及輔料變更的應參照輔料變更的相關要求進行。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

變更藥品包裝中最小單位藥品的數量，如：顆粒劑每盒裝 A 袋變更為每盒裝 B袋，片劑每板A片變更為每板 B片等。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）修訂完善的說明書、標簽。

- 16 -

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑等最小包裝藥品裝量的變更。2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料、批生產記錄

等（如適用）。

（3）變更前后質量對比研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準（如適用）。

（4）變更后連續生產的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩定性研究資料，包括與變更前藥品穩定性情況的對

比研究資料。如不涉及包裝材質等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩定性的因素，應提供穩定性研究資料。

（6）修訂完善的說明書、標簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）規范藥品規格表述，應參照《中成藥規格表述技術指

導原則》規范規格表述，并相應修改質量標準、說明書、標簽等。

（2）藥品規格實際發生變更，如：片劑片重大小、膠囊劑

裝量的改變，液體制劑藥物濃度（單位體積所含飲片量）的改變等。

- 17 -

2、研究驗證工作（規范規格表述的除外）

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料、批生產記錄等。

（3）變更前后質量對比研究資料，質量研究工作的試驗資

料及文獻資料，質量標準。

（4）變更后連續生產的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩定性研究資料，包括與變更前藥品穩定性情況的對比研究資料。

（6）修訂完善的說明書、標簽。

七、變更注冊標準

本技術指導原則所指變更注冊標準主要是指注冊標準中檢 查、鑒別、含量測定等檢驗項目及其方法或限度/范圍的修訂。修

改的藥品注冊標準應不低于國家藥品標準。

中藥上市后，持有人應根據對藥品認知的不斷豐富，結合檢

測技術、方法和手段的最新進展，持續提升、完善質量標準，以增加其可控性。變更注冊標準不應引起藥品質量控制水平的降

低，對藥品質量保證不應產生負面影響。通常情況下，在現有注冊標準基礎上增加檢驗項目、嚴格限度范圍或提高檢驗方法的專

屬性等可以更好地控制和保證藥品質量。檢驗項目變更研究的工作

重點在于檢驗方法的方法學研究和驗證，以及限度/范圍的確定等。

變更注冊標準需考慮是否會影響到藥品的有效期，如對注冊

標準進行了提高（例如：縮小限度、增加檢驗項目等），應考察藥品在原定的有效期內是否符合修訂后質量標準的要求。

（一）中等變更

- 18 -

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）在原標準規定范圍內收緊限度

這類變更是指在原標準規定范圍內收緊控制限度。由于藥品

的生產工藝等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于此類變更范疇。

（2）注冊標準中文字描述的變更，此類變更不應涉及檢驗

方法、限度等的變更。

（3）根據已批準事項對注冊標準進行相應修改，如：變更

貯藏條件或規格的申請獲批后，對注冊標準中相應的內容進行修訂。

（4）新增檢驗項目。

新增檢驗項目應可以更有效地控制產品質量，新增檢測項目

的方法學驗證和擬定的控制限度，均應符合相關技術指導原則的要求。該變更不包括因安全性或質量原因導致的增加檢驗項目。

因生產工藝改變導致藥學方面特性發生變化，而在標準中增加檢

驗項目也不屬于此類變更范疇。

2、研究驗證工作

（1）注冊標準變更的原因及詳細變更情況。

（2）注冊標準變更相關的研究資料，以及變更前后的對比

研究資料。若增加或改變分析方法，應提供方法學研究資料以及變更前后比較研究資料。若變更檢查項中相關物質的規定限度或

變更含量限度或范圍，應提供變更的依據，如：臨床研究用樣品的測定數據、上市以來藥品的檢測數據等，必要時應提供相關的

- 19 -

安全性研究資料或文獻資料等。

（3）變更前后的質量標準。

（4）連續3批樣品的自檢及復核檢驗報告書（如適用）。（5）穩定性研究資料。

（二）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更檢驗方法，不包括隨國家藥品標準變更而引起的注冊標準變更。

（2）放寬控制限度。

（3）刪除注冊標準中的任何項目。

2、研究驗證工作

此類變更可參照中等變更提供相關研究資料。

八、變更包裝材料和容器

包裝材料和容器是藥品的組成部分，本技術指導原則涉及的

包裝材料和容器主要指直接接觸藥品的包裝。包裝材料和容器的變更可能對涉及到藥品的安全性、有效性及質量可控性的相關因素產生影響，其風險取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的

性能以及包裝和制劑之間的相容性等。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品的質量

和穩定性起到有益的作用，或至少不降低藥品包裝材料和容器的保護作用，藥品和包裝材料之間不得發生不良相互作用。

研究工作需根據藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統的

特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重

- 20 -

點關注藥品和包裝材料、容器之間是否發生相互作用，變更前后藥品的穩定性是否受到影響。

與藥品生產過程中的中間體直接接觸的包裝材料和容器的

變更，應按照品種相關要求對變更類別進行評估，并進行相關研究。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）本技術指導原則中未規定的非無菌固體制劑包裝材料

和容器的材質和/或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。

（2）本技術指導原則中未規定的包裝材料和容器的供應商、

尺寸和/或形狀的變更。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質量標準。

（2）變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究。

（3）變更后連續3批樣品的自檢報告書。

（4）穩定性研究資料（如適用）。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

- 21 -

（1）變更液體/半固體制劑（注射劑、眼用制劑、吸入制劑

除外）的包裝材料和容器的材質和/或類型。如：口服液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶等。

（2）變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質和/或類

型的下列情形：泡罩包裝、瓶裝、袋裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更為鋁塑泡罩等。

（3）變更注射劑的包裝材料和容器的供應商、尺寸和/或形

狀。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質量標準。

（2）變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究，進行

包材的等同性/可替代性研究。

（3）根據品種情況進行包材相容性研究。對于密封件的變更還應開展包裝密封性研究。

（4）進行包裝工藝驗證。

（5）變更后連續3批樣品的自檢報告書。

（6）穩定性研究資料，并與變更前藥品的穩定性情況進行比較。

（7）修訂完善的說明書、標簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

- 22 -

（1）變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材質和/或類型。

（2）變更吸入制劑定量給藥裝置的供應商、尺寸和/或形狀。（3）去除對藥品提供額外保護的次級包裝（如：高阻隔性

外袋）。

（4）變更為全新材料、全新結構、風險度提高的新用途的包裝材料和容器。

（5）變更納入登記管理的包裝材料和容器，且變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態為“I”。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質量標準。

（2）變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究，進行包材的等同性/可替代性研究。

（3）根據品種情況進行包材相容性研究。對于密封件的變

更還應開展包裝密封性研究。對于定量給藥裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究，證明變更后給藥劑量準確性

不低于變更前。

（4）進行包裝工藝驗證。對于無菌制劑，必要時進行無菌/ 滅菌工藝驗證。

（5）變更后連續3批樣品的自檢報告書。

（6）穩定性研究資料，并與變更前藥品的穩定性情況進行比較。

- 23 -

（7）修訂完善的說明書、標簽。

九、變更有效期或貯藏條件

藥品有效期和/或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①

延長有效期；②縮短有效期；③嚴格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。如果

穩定性試驗方案與藥品上市注冊時不一致，質量控制項目和實驗

方法發生改變，或者生產工藝或制劑處方發生變更等，應根據相應的變更情況對有效期或貯藏條件進行相應的研究工作。擬變更

的藥品有效期應不超過所進行的長期穩定性試驗考察時間。應關

注生產過程中中間體的貯藏時間和貯藏條件的變更。

（一）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）延長藥品有效期

此種變更僅指藥品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標 準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等情況沒有發生任何變化情形下的藥品有效期延長。

（2）縮短藥品有效期或嚴格藥品貯藏條件。

一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以

更好地保證藥品質量。包括根據藥品使用區域的變更和相應的穩定性試驗結果，要求縮短有效期等情況。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

- 24 -

（2）按照確定的穩定性試驗方案對3批藥品進行穩定性研究。

（3）修訂完善的說明書、標簽。

（二）重大變更

1、變更情況

此類變更包括放寬貯藏條件等。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）按照確定的穩定性試驗方案對3批藥品進行穩定性研

究，包括與變更前條件下的穩定性情況進行的對比研究。

（3）修訂完善的說明書、標簽。

十、變更制劑生產場地

中藥制劑生產場地（包括前處理、提取純化、濃縮干燥、制

劑成型、包裝的地址）變更，包括制劑實際生產地址的改變或新增，或同一生產地址內的生產場地的改建、重建和新建。同一生產地址，是指負責實際生產的新舊廠房擁有同一物理地址，應當在藥品批準證明文件中標明。制劑的生產場地包括持有人自有的或是受托生產企業相關的生產場地。

變更制劑生產場地，一般需進行全面的研究和驗證工作，重

點關注生產場地變更前后生產全過程的質量控制一致性情況，通過對變更前后藥品關鍵工藝控制參數、藥用物質基礎的對比研究和分析，判定變更前后藥品質量是否存在明顯差異。持有人應確保藥品生產技術轉移至新生產場地后能持續穩定地生產出符合

- 25 -